Es la pregunta que se hacen siempre los antivacunas o los que no acaban de decidirse:

– ¿Cómo es posible que hayan hecho una vacuna para el coronavirus tan rápido, cuando todas las demás han llevado años?

  Y la respuesta se la dan ellos mismos: ¡No puede ser segura!

Pues para ellos, y para todos, revistas del prestigio de “Nature” decidieron contar, con el rigor científico que les caracteriza, la historia de las vacunas ARN.

Y la primera conclusión sería decir es que estas vacunas no son realmente algo nuevo.

Cientos de científicos han trabajado en ellas durante décadas antes de que la pandemia de coronavirus “obligara” a los científicos a darles un gran avance. No hay un padre ni una madre, sino cientos de ellos poniendo un ladrillo tras otro hasta acabar la catedral.

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El sprint final de las vacunas ARN comienza en 1987

El principio del sprint final de esta historia comienza a finales de 1987, cuando un estudiante de posgrado en el Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla (California), llamado Robert Malone, realizó un experimento histórico:

– Mezcló hebras de ARN mensajero con gotitas de grasa, para crear una especie de “estofado molecular”.

– Las células humanas bañadas en con esa mezcla absorbieron el ARNm y comenzaron a producir proteínas a partir de él.

Al darse cuenta de que este descubrimiento podría tener un gran potencial en medicina, Malone decidió tomar unas notas, que firmó y fechó.

Primeras notas de Malone

Su descubrimiento era importante, porque si las células pudieran crear proteínas a partir del ARNm que reciben, escribió el 11 de enero de 1988, podría ser posible «tratar el ARN como un fármaco».

Y ese mismo año los experimentos de Malone mostraron que los embriones de rana absorbían dicho ARNm.

Era la primera vez en la historia que alguien usaba gotas de grasa para facilitar el paso del ARNm a un organismo vivo.

Y esos experimentos realizados en el laboratorio de un “instituto” fueron un trampolín hacia dos de las vacunas más importantes y rentables de la historia: las vacunas COVID-19 basadas en ARNm y que ya han sido administradas a miles de millones de personas en todo el mundo.

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Las primeras impresiones sobre el ARNm: inestable y costoso

Los experimentos de Malone no se convirtieron en un éxito directo.

Durante muchos años el ARNm se consideró demasiado inestable y costoso para usarse como medicamento o como vacuna.

Pero durante todo ese tiempo, muchos científicos no dejaron de trabajar en lo que era una idea brillante.

Y docenas de laboratorios académicos y empresas trabajaron muy duro en busca de la fórmula correcta de grasas y ácidos nucleicos, que son los componentes básicos de las vacunas de ARNm.

Sin embargo, los avances que se sucedieron fueron tan grandes, que las vacunas ARNm de hoy tienen realmente muy poco que ver con aquel descubrimiento de Malone.

Aunque él, que se llama a sí mismo

– «El inventor de las vacunas de ARNm»,

Está convencido de que su trabajo no ha recibido suficiente crédito y en su indignación asegura que

– “Me han borrado de la historia”, tal y como le dijo a la revista “Nature”.

¿Quién sería el padre de las vacunas ARNm?

Las protestas de Malone ahora, con sus acusaciones que se han convertido en “argumento de autoridad” para los antivacunas, y la concesión del premio Nobel hace poco, dispararon el debate sobre a quién se puede atribuir el mérito o la paternidad de estas vacunas.

Y lo cierto es que muchos se quedarán sin reconocimiento porque son muchos los que hicieron aportaciones decisivas para el desarrollo médico del ARNm.

Cientos de investigadores trabajaron durante más de 60 años y aportaron su granito de arena.

Los inicios del ARNm

Los experimentos de Malone no surgieron de la nada.

La historia comenzó a mediados de los años 50, y ya en 1978 los científicos habían utilizado estructuras de membranas grasas llamadas liposomas para transportar ARNm a células de ratón y células humanas, con el fin de inducir la expresión de proteínas (algo así como acelerar la cantidad de proteínas que elabora una célula).

Pero estos experimentos tampoco surgieron de la nada. Se basaron en años de trabajo con liposomas y con ARNm, que ya habían sido descubiertos en la década de los 60 y se investigaba desde los 50.

Claro que nadie en aquella época pensaba en el ARNm como un producto médico.

Y no fue hasta 1984 cuando Krieg y otros miembros de un equipo de biólogos moleculares de la Universidad de Harvard, utilizaron un método para producir ARNm que, en esencia, sigue utilizándose en la actualidad.

Y luego Krieg inyectó el ARNm elaborado en laboratorio en huevos de rana, y demostró que funcionaba como si fuera real.

Pero ellos consideraban el ARNm sintético solo como una herramienta de investigación para estudiar la función y la actividad de los genes.

Así nació Gilead Sciences

Muy poco tiempo después, en 1987, estos científicos ayudaron a crear una compañía llamada Oligogen, que más tarde se rebautizó como Gilead Sciences y que hoy tiene casi 12.000 empleados y más de 20 millones de facturación.

Pero ellos ni se habían planteado que el ARN pudiera servir como vacunas. Y así lo explica el propio Krieg:

– “El ARN en general tenía una reputación de increíble inestabilidad. Todo lo que rodeaba al ARN estaba cubierto de precaución».

Y esa podría ser la razón que explicase por qué la oficina de desarrollo tecnológico de la Universidad de Harvard decidió no patentarlo.

Y los investigadores acabaron decidiendo dar sus reactivos a Promega Corporation (entonces una pequeña empresa de Wisconsin) a cambio de una pequeña cantidad de dinero y una caja de Champagne “Veuve Clicquot”.

Las quejas de Robert Malone

Años más tarde, Malone siguió las tácticas del equipo de Harvard para sintetizar ARNm para sus experimentos, pero agregó un nuevo tipo de liposoma que mejoraba la capacidad del material.

Y sin embargo, a pesar de su éxito, Malone nunca consiguió acabar el doctorado.

Se peleó con su director de tesis y en 1989 dejó los estudios de posgrado y se fue a trabajar Vical.

Pero en esa empresa también tuvo problemas.

Malone mantiene que Vical se quedó con la propiedad intelectual y él, que sólo figuraba como un autor entre muchos, ya no podía beneficiarse de acuerdos posteriores.

Y a ellos se refiere con otra de sus famosas frases:

– «Se enriquecieron con los productos de mi mente».

Después de eso Malone completó la escuela de medicina, hizo un año de formación clínica y aunque lo intentó, nunca consiguió financiación para continuar con la investigación sobre el ARNm.

Malone es hoy un “activista” antivacunas ARNm

En 2001, Malone se incorporó a un trabajo como comercial y a la consultoría.

Y ahora es cuando ha saltado a la fama gracias a atacar públicamente la seguridad de las vacunas de ARNm que su investigación ayudó a habilitar.

Malone dice, por ejemplo, que las proteínas producidas por las vacunas pueden dañar las células del cuerpo y que los riesgos de la vacunación superan los beneficios para los niños y los adultos jóvenes.

Afirmaciones que multitud de científicos de mayor prestigio y funcionarios de salud han desmentido repetidamente.

¿Quieres conocer a los principales protagonistas de la historia y lo que hicieron?

Es una historia larga en la que son todos los que están pero ni mucho menos están todos los que son.

Haría falta un libro para contar uno a uno la historia de los cientos de científicos que se dejaron la piel para salvar ahora millones de vidas.

Y como tantas veces ocurre en ciencia, la mayoría ni siquiera han podido ver en vida la importancia y la trascendencia de las cosas que ayudaron a crear

Pierre Meulien, un gran avance que no logró financiación

En 1991, Vical cerró un pacto de licencia y colaboración de investigación multimillonario con la firma estadounidense Merck, uno de los desarrolladores de vacunas más grandes del mundo.

Los científicos de Merck evaluaron la tecnología de ARNm en ratones con el objetivo de crear una vacuna contra la gripe, pero luego, por costes y viabilidad en la fabricación, abandonaron ese enfoque.

Más tarde fue Pierre Meulien el primero en demostrar que un ARNm en un liposoma podía provocar una respuesta inmune antiviral específica en ratones.

Patentaron su invención y continuaron trabajando en vacunas de ARNm.

Pero Pierre Meulien estimó que necesitaba al menos 100 millones de euros para optimizar la plataforma, y no se atrevió siquiera a preguntar a sus jefes por una inversión tan grande para una empresa tan «complicada y de alto riesgo».

Así que la patente caducó.

¿Por qué nadie quería invertir en ARNm?

En la década de los 90 y durante la mayor parte de los dos mil, casi todas las empresas de vacunas que estudiaron la posibilidad de trabajar en ARNm acabaron decidiendo invertir sus recursos en otra parte.

La sabiduría convencional sostenía que el ARNm era demasiado propenso a degradarse y su producción resultaba demasiado cara.

Así explica Matt Winkler, fundador de Ambion, una de las primeras compañías enfocadas en ARN, lo que pensaba allá por 1989:

– “Si me hubieras preguntado entonces si podrías inyectar ARN en alguien para una vacuna, me habría reído en tu cara «.

ARNm y cáncer

Pero la idea del ARNm tuvo una acogida más favorable en los círculos oncológicos.

Varios científicos y empresas emergentes exploraron si el ARNm podría usarse para combatir el cáncer.

Pensaban que inyectarlo en el cuerpo podría entrenar al sistema inmunológico para atacar las células cancerosas.

Un científico llamado Curiel tuvo cierto éxito en ratones, pero cuando se acercó a Ambion, la empresa le dijo:

– «No vemos ningún potencial económico en esta tecnología».

A finales de los 90, primeros ensayos en humanos

Otro inmunólogo del cáncer, Gilboa, tuvo más éxito. Su trabajo llevó a la fundación de la primera compañía de terapias de ARNm, en 1997.

Y a finales de la década de los 90 se lanzaron los primeros ensayos en humanos.

El enfoque parecía prometedor hasta hace unos años, cuando una vacuna candidata fracasó en un ensayo grande.

Pero el trabajo de Gilboa fue fundamental porque inspiró a comenzar esa línea de trabajo a los fundadores de las empresas alemanas CureVac y BioNTech, dos de las más grandes de ARNm que existen en la actualidad.

Las dos compañías dijeron que después de conocer lo que Gilboa había hecho,
querían hacer lo mismo pero administrando ARNm directamente en el cuerpo.

Así nació Biontech

Casi 40 años después de que muchos científicos fuesen poniendo su granito de arena, Ingmar Hoerr fue el primero en lograr un gran éxito.

Informó en el año 2000 que las inyecciones directas podrían provocar una respuesta inmune en ratones.

Y pocos años después llegó el dinero y comenzaron las pruebas en humanos.

Ugur Sahin y su esposa inmunóloga, Özlem Türeci, también comenzaron a estudiar el ARNm a fines de la década de 1990, pero esperaron más que Hoerr para fundar una empresa.

Hijos de inmigrantes turcos en Alemania, pasaron años trabajando en la Universidad Johannes Gutenberg de Mainz, obteniendo patentes, artículos y subvenciones de investigación, antes de presentar un plan comercial a inversores multimillonarios en 2007.

– “Si funciona, será innovador” dijo Sahin.

Y consiguieron 150 millones de euros de capital inicial. Lo que más tarde se llamaría BioNtech.

Paralelamente, ese mismo año, una nueva empresa de ARNm llamada RNARx recibió una suma más modesta: $ 97,396.

Pero sus fundadores, la bioquímica Katalin Karikó y el inmunólogo Drew Weissman, ambos en la Universidad de Pensilvania, habían llegado a lo que hoy se considera un hallazgo clave:

– Que alterar parte del código del ARNm ayuda al ARNm sintético a pasar por alto defensas inmunes innatas de la célula.

Karikó había trabajado duro en los años 90 intentando transformar el ARNm en una plataforma de fármacos, pero sin conseguir financiación.

En 1997 comenzó a planear una vacuna basada en ARNm para el VIH, pero desencadenó reacciones inflamatorias masivas cuando se inyectaron en ratones.

Sin embargo, la perseverancia triunfa, sobre todo en ciencia, y en 2005 ella y Weissman informaron que podían impedir que el cuerpo identificara al ARNm como un enemigo.

El mundo científico pronto se dio cuenta del potencial de este descubrimiento y los inversores de Moderna llamaron a su puerta para comprarle la patente.

Pero ya no era suya. Había caducado.

Y la que probablemente más hizo por las vacunas ARNm acabó aceptando del puesto de vicepresidenta senior en BioNTech RNA Pharmaceuticals.

Así nació Moderna

En septiembre de 2010 un equipo dirigido por Derrick Rossi, un biólogo de células madre del Boston Children’s Hospital en Massachusetts, describió cómo los ARNm modificados podrían usarse para transformar células de la piel.

Primero en células madre de tipo embrionario y luego en tejido muscular en contracción.

El hallazgo causó sensación.

Rossi, el menor de los cinco hijos de una familia de inmigrantes malteses, apareció en la revista Time como una de las ‘personas que importaban’ de 2010.

Para dedicarse en exclusiva a su descubrimiento fundó con dos compañeros la empresa Moderna, en Cambridge.

Y enseguida Moderna intentó obtener la licencia de las patentes de ARNm modificado que UPenn había presentado en 2006. Pero era demasiado tarde.

RNARx había vendido en 2010 todos los derechos a una empresa llamada Cellscript por solo 300.000 dólares.

Hoy esta compañía podría obtener cientos de millones de dólares en tarifas de sublicencias de Moderna y BioNTech, los creadores de las primeras vacunas de ARNm para COVID-19. Pero cerró en 2013.

¿El ganador es el ARNm modificado de Karikó y Weissman?

Los investigadores todavía discuten sobre si el descubrimiento de Karikó y Weissman es esencial para el éxito de las vacunas de ARNm.

Y muchos aseguran que:

– «El verdadero ganador aquí es el ARN modificado”.

Aunque no todo el mundo está tan seguro.

Peter Cullis, otro avance decisivo

Muchos expertos destacan otra innovación como crucial para que las vacunas de ARNm hayan funcionado:

– Son las diminutas burbujas de grasa conocidas como nanopartículas lipídicas, o LNP, que protegen el ARNm y lo transportan a las células.

Esta tecnología proviene del laboratorio de Pieter Cullis, bioquímico de la Universidad de British Columbia en Vancouver, Canadá, y de varias empresas que fundó o dirigió.

Su innovación tiene la particularidad de que

– Limita los efectos tóxicos en el cuerpo
– Permite que el producto se almacene por más tiempo en el estante de la farmacia
– Mantiene su estabilidad dentro del cuerpo.

«Es todo este kit lo que conduce a la farmacología que tenemos ahora».

Geall y su equipo, otro hito histórico

Luego, a mediados de la década de los 2000, una nueva forma de mezclar y fabricar estas nanopartículas resultó ser una técnica más confiable para fabricar medicamentos basados en ARNm.

Y una vez que todas las piezas se juntaron…

– «Fue como una fumata blanca. Finalmente logramos un proceso que era posible escalar», dice Andrew Geall, ahora director de desarrollo de Replicate Bioscience, en San Diego.

Geall dirigió el primer equipo que combinó LNP con una vacuna de ARN, en el centro estadounidense de Novartis en Cambridge en 2012.

Y ahora todas las empresas de ARNm utilizan alguna variación de esta plataforma de entrega de LNP y sistema de fabricación.

Nace la industria de ARNm con ayuda de la Defensa de EE. UU.

A finales de la primera década de 2000, varias grandes empresas farmacéuticas estaban entrando en el campo del ARNm.

En 2008, por ejemplo, Novartis y Shire establecieron unidades de investigación de ARNm:

– La primera (dirigida por Geall) se centró en las vacunas.
– La segunda (dirigida por Heartlein) en la terapéutica.

BioNTech se lanzó ese año, y otras empresas emergentes pronto entraron en la refriega.

La clave de esa involucración fue una decisión de la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de la Defensa de EE. UU. que en de 2012 decidió comenzar a financiar a investigadores de la industria para estudiar vacunas y medicamentos de ARN.

Moderna fue una de las empresas que se basó en este trabajo y, en 2015, había recaudado más de mil millones de dólares.

Lo logró sobre la promesa de aprovechar el ARNm para inducir a las células del cuerpo a producir sus propios medicamentos, solucionando así las enfermedades causadas por proteínas defectuosas o faltantes.

Cuando ese plan fracasó, Moderna, dirigida por el director ejecutivo Stéphane Bancel, optó por priorizar un objetivo menos ambicioso: fabricar vacunas.

La vacuna de Moderna nació de una decepción

Este cambio inicialmente decepcionó a muchos inversores y espectadores, porque una plataforma de vacunas parecía ser menos transformadora y lucrativa.

Pero fue avanzando y a principios de 2020 Moderna había conseguido nueve candidatos a vacunas de ARNm para enfermedades infecciosas.

Tampoco consiguió ni un éxito rotundo.

Solo uno de los nueve logró pasar una fase de prueba más amplia.

Pero ese trabajo aparentemente muy poco rentable había conseguido poner los cimientos. Y cuando apareció el coronavirus SARS-CoV-2, Moderna logró crear un prototipo de vacuna a los pocos días de que la secuencia del genoma del virus estuviera disponible en línea.

Luego, en menos de diez semanas, la compañía colaboró con el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de EE. UU. para realizar estudios en ratones y lanzar ensayos en humanos.

La vacuna de BioNTech, en menos de 8 meses

En marzo de 2020, BioNTech se asoció con la compañía farmacéutica Pfizer, con sede en Nueva York, y sus ensayos clínicos avanzaron a un ritmo récord, pasando de la primera prueba en humanos a la aprobación de emergencia en menos de ocho meses.

Ambas vacunas autorizadas utilizan ARNm modificado formulado en LNP.

Ambos también contienen secuencias que codifican una forma de la proteína de espiga del SARS-CoV-2 que adopta una forma más susceptible de inducir inmunidad protectora.

¿Y qué pasa con las patentes?

Muchas de las discusiones que han generado los descubrimientos de ARNm se centrar en mirar quién tiene unas patentes que serán súper lucrativas.

Pero gran parte de la propiedad intelectual fundamental se remonta a descubrimientos hechos en 1989 por Felgner, Malone y sus colegas en Vical (y en 1990 por Liljeström).

Y lo malo para ellos es que solo tenían la “propiedad intelectual” por un plazo de 17 años, lo que significa que ahora son de dominio público.

Incluso las decisivas patentes de Karikó-Weissman, presentadas en 2006, expirarán en los próximos cinco años.

Y eso significa que, según los expertos de la industria, muy pronto será muy difícil patentar cualquier cosa sobre la entrega de ARNm en nanopartículas de lípidos.

¿Quién ha sido realmente el inventor de las vacunas ARNm?

Ya sabemos que algunos científicos han querido apuntarse el tato de un invento decisivo para lograr estas vacunas. Pero los nombres más reconocidos por sus compañeros son los de Karikó y Weissman.

Pero como son científicos, mientras que algunos involucrados en el desarrollo del ARNm, incluido Malone, creen que merecen más reconocimiento, otros están más dispuestos a compartir el protagonismo.

– “Realmente no se puede reclamar crédito -dice Cullis- porque estamos hablando de cientos, probablemente miles de personas que han trabajado juntas para llegar a este objetivo y conseguirlo en horario de máxima audiencia».

Y como dice la propia Karikó,

“todos agregaron algo gradualmente, incluyéndome a mí”.